Marie-Hélène Lafon est professeur agrégé, enseigne le français, le latin et le grec, en banlieue parisienne, puis à Paris, où elle vit. Célibataire et sans enfants, elle déclare n’en avoir « jamais voulu ».

« Née dans une famille de paysans », selon ses propres mots, elle est originaire du Cantal, où elle a vécu jusqu’à ses 18 ans, élève dans un pensionnat religieux de Saint-Flour. Elle part ensuite étudier à Paris, à la Sorbonne, et est agrégée de grammaire en 1987.

Son département d’origine, le Cantal, et sa rivière, la Santoire, sont le décor de la majorité de ses romans. « Quand j’écris, je rejoins mon vrai pays, c’est très intestin, très organique, comme malaxer la viande. »

« J’ai commencé à écrire tard, à 34 ans. » Son premier roman Le Soir du chien est récompensé par le Prix Renaudot des lycéens en 2001. Cet ouvrage est sa première publication, mais elle avait précédemment écrit des nouvelles — pour lesquelles elle ne trouvait pas d’éditeur³ — dont « Liturgie », « Alphonse » et « Jeanne », qui seront publiées l’année suivante dans le recueil Liturgie, récompensé par le Prix Renaissance de la Nouvelle en 2003.

Dans ses ouvrages, elle fait parfois référence « aux lectures qui m’ont nourrie, aux auteurs, aux langues surtout, Louis Calaferte, Gustave Flaubert, Jean Genet… ».

En 2015, le téléfilm L’Annonce est adapté de son roman éponyme de 2009, réalisé par Julie Lopes Curval, avec Alice Taglioni et Éric Caravaca, produit par Arte. L’auteur s’est rendue sur le lieu du tournage auvergnat enneigé, dans le Puy-de-Dôme.